家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的遗传性疾病，其特征是出生时即有血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高，胆固醇沉积在皮肤、肌腱形成黄色瘤，沉植物壮根素30元一盒积在角膜则形成脂性角膜弓。FH患者的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险比正常人高20倍，未经治疗的患者心血管死亡率极高。
随着新型降脂药物不断涌现，FH的治疗选择也有所增加。对难治性FH或预后较差的FH亚型而言，新的治疗方式为传统的他汀和依折麦布治疗提供了重要的补充。近日，J Am Coll Cardiol（最新影响因子24.094）发表的一篇文章对FH治疗的新进展进行了详细介绍。
病因
FH是由负责清除LDL-C的3个主要基因中的1个或多个发生致病突变引起的，最常见的突变基因是低密度脂蛋白受体（LDLR）（占90%以上），其次是脂蛋白B（APOB）（约占5%）和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）（占比
（1）LDLR基因突变导致LDLR数目显著减少或完全缺失，导致细胞对血液循环中LDL-C的清除能力显著下降甚至缺失，大量的胆固醇不能进入细胞内，引起循环LDL-C明显增高而致病。
（2）APOB基因突变可影响LDL与LDLR的结合，导致LDL代谢障碍，从而使循环LDL-C水平升高。一般来说，APOB基因突变导致的FH血脂水平增高不如LDLR缺陷型显著。
（3）PCSK9是一种多肽，参与LDL受体在肝细胞溶酶体的降解。PCSK9基因突变导致PCSK9对LDL受体亲和力增强，LDL受体的降解增加，肝细胞膜表面LDL受体的数量减少。
分型
FH可分为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）两类。
HeFH的发病率约为1/500~1/200，患者的LDL-C水平比普通人群高2倍，未经治疗的患者发生首次心脑血管事件的平均年龄约为45岁。
HoFH的发病率约为1/300,000-1/160,000，患者的LDL-C水平比普通人群高4-5倍，未经治疗的患者发生首次心脑血管事件的平均年龄约为35岁。有报告显示，ASCVD可发生于10岁以下的HoFH患者。
治疗新进展
高胆固醇血症本身不会引起临床症状，因此FH患者常在重大心脑血管疾病发生后或已经存在严重的动脉粥样硬化负担时才得以诊断。早期诊断和尽早启动有效的降脂治疗，减缓或预防动脉硬化的发生发展是FH治疗的关键。FH治疗的进展主要包括依赖于LDLR的药物治疗、不依赖LDLR的药物治疗和CRISPR Cas技术。
1.依赖于LDLR的药物治疗
BMS-962476是一种类抗体蛋白，分子量介于多肽和免疫球蛋白之间，对PCSK9的亲和性高，可模拟LDLR竞争性结合PCSK9。BMS-962476的首次人体试验随机纳入了64例高脂血症患者，研究结果表明BMS-962476能迅速降低游离PCSK9和LDL-C水平，给药后4-14天内LDL-C最大降幅可达48%，0.3mg/kg以上剂量可使游离PCSK9降低90%以上。
LIB003是一种类抗体支架蛋白adnectin与人血清白蛋白结而成的药物，对PCSK9的亲和性高。有研究显示，在最大剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍然>80mg/dL的81名非FH患者中，每4周皮下注射1次LIB003，12周时的LDL-C较基线水平降低了77%。该药物对FH的疗效还在进一步研究中。
Bempedoic acid可通过抑制三磷酸腺苷柠檬酸酯酶来抑制胆固醇合成。CLEAR Harmony和Wisdom试验是评估Bempedoic acid疗效的两项大型Ⅲ期临床试验，共纳入112名FH患者，荟萃分析显示，在12周时，Bempedoic acid组FH患者的LDL-C水平与基线时相比降低了22.3%。
AZD8233是一种靶向PCSK9 mRNA的反义寡核苷酸，可抑制细胞内蛋白翻译和PCSK9蛋白合成。动物实验结果显示，AZD8233可降低人PSCK9转基因小鼠的血浆PCSK9和LDL-C水平，疗效有剂量依赖性。
Inclisiran是一种可诱导PCSK9 mRNA降解的长效siRNA药物，只需在第1天、第90天及之后每6个月使用1次，即可将LDL-C水平降至基线水平的50%。Ⅲ期临床试验ORION-9纳入了482名LDL-C>100mg/dL的HeFH患者，研究显示Inclisiran组的LDL-C水平绝对值降低了59mg/dL，明显优于安慰剂组。Inclisiran对HoFH的疗效还需要正在进行的ORION-5试验来进一步证实。
图1 依赖于LDLR的药物治疗
注：LDL Particle，低密度脂蛋白微粒；Cholesterol，胆固醇；PCSK9，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型；LDL Receptor，低密度脂蛋白受体。BMS-962476，一种PCSK9 亲和性高的类抗体蛋白；LIB003，一种adnectin与人血清白蛋白结而成的PCSK9高亲和性药物；Bempedoic acid，一种人工合成的胆固醇合成抑制剂；AZD8233，一种靶向PCSK9以调节吃植物壮根素阴径会增粗吗LDL受体的反义寡核苷酸；Inclisiran，一种可诱导PCSK9 mRNA降解的长效siRNA。
2.不依赖LDLR的药物治疗
不依赖LDLR的药物治疗主要包括3种靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的药物、米泊美生（Mipomersen）和洛美他派（Lomitapide）。ANGPTL3主要在肝脏产生，可通过抑制脂肪酶活性来调节脂质代谢。ANGPTL3基因的功能失活突变与LDL-C水平降低>50%、甘油三酯水平降低>75%和冠脉疾病风险降低34%有关。
Evinacumab是一种可选择性结合并抑制ANGPTL3的单克隆抗体。一项纳入了65名HoFH患者的Ⅲ期双盲随机对照试验显示，在既往降脂治疗（包括他汀、依折麦布、PCSK9单克隆抗体、Lomitapide、脂蛋白血浆置换）效果不佳的患者中，在第24周时，Evinacumab降低LDL-C水平达49%。Evinacumab对null/null LDLR突变和non-null LDLR突变的HF患者的疗效没有差异。与安慰剂组相比，Evinacumab组中LDLR残余功能
Vupanorsen是一种靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi药物，其作用位点在肝细胞核。一项纳入了105名伴脂肪肝、高甘油三酯血症的糖尿病患者的Ⅱ期临床研究发现，Vupanorsen可分别降低甘油三酯和VLDL-C的水平达44%、39%，但降低LDL-C的水平仅有7%。
ARO-ANG3是一种靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi药物。一项纳入了17名HeFH患者的开放标签临床研究显示，ARO-ANG3降低LDL-C水平的效果呈剂量依赖性，16周时，100mg、200mg、300mg组的患者LDL-C水平分别降低23%、30%、37%。然而该研究的规模很小，ARO-ANG3的疗效和安全性还需要更多大型临床研究来证实。
米泊美生（Mipomersen）是一种通过与载脂蛋白B -100 mRNA结合来抑制载脂蛋白B表达植物壮根素正品的第二代反义寡核苷酸（ASO），可显著降低LDL-C水平，但由于存在肝毒性等副作用而使用受限。该药已被美国FDA批准用于≥12岁的HoFH患者的辅助治疗。
洛美他派（Lomitapide）是一种微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂，通过减少极低密度脂蛋白的合成可降低血LDL-C水平约50%。该药已被美国FDA批准用于≥18岁的HoFH患者的辅助治疗。
图2 不依赖LDLR的药物治疗
注：VLDL Particle，极低密度脂蛋白微粒；IDL Particle，中间密度脂蛋白微粒；LDL Particle，低密度脂蛋白微粒；ApoB，载脂蛋白B；ANGPTL3，血管生成素样蛋白3；Lipoprotein Lipase，脂肪酶；Evinacumab，一种ANGPTL3抑制剂；Mipomersen，一种抑制载脂蛋白B表达的反义寡核苷酸；Vupanorsen，一种靶向ANGPTL3的RNAi药物；ARO-ANG3，一种靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi药物；Lomitapide，一种微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂。
3.CRISPR Cas技术
总结
对FH患者而言，早期诊断并将LDL-C维持在正常范围内是有效预防心血管疾病、降低死亡率的关键。即使对预后差的FH表型，针对协同或互补的代谢途径的联合降脂疗法也有一定疗效。
他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂仍是FH的主要治疗药物。对于LDL受体功能缺失的患者，有不依赖LDL受体的靶向ANGPTL3的单克隆疗法可供选择，基于反义寡核苷酸或小干扰RNA的治疗方法也是未来可能使用的替代选择。引入PCSK9功能丧失性突变的CRISPR cas技术在动物实验中显示出令人鼓舞的结果，该技术的进一步发展可能使治愈FH更有希望。